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“最难治”乳腺癌如何攻克? 锁定特有基因揭示新靶点求突破

时间:2020-11-13 16:11 来源:东方网

11月12日,复旦大学附属肿瘤医院传来消息,该院乳腺外科于近期连续获得三项研究突破:绘制最大规模的中国人群乳腺癌基因突变图谱,探索国人乳腺癌精准治疗靶点并在临床上成功应用;在有“最难治”乳腺癌之称的三阴性乳腺癌研究领域,继续完善“复旦分型”研究体系,首次提出基于代谢特征的治疗策略;鉴定中国患者特异的胚系基因变异,证实国人三阴性乳腺癌特异性治疗靶点的存在。

日前,该院系列研究先后在国际权威期刊《细胞代谢》、《自然通讯》和美国《国家癌症研究所杂志》(期刊影响因子21.6、12.1和11.6)发表。

绘制最大规模的中国人群乳腺癌基因突变图谱:填补国人乳腺癌精准诊疗“空白”

作为我国女性发病率最高的恶性肿瘤,乳腺癌堪称‘红颜杀手’。在上海等大城市中,乳腺癌已经连续20余年位居女性恶性肿瘤前列。复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科/精准肿瘤中心主任邵志敏教授表示,“相比于欧美发达国家,国人乳腺癌的5年生存率仍然有不小差距。导致这一差异的主要原因之一在于国人乳腺癌发病特征较为特殊。例如国人乳腺癌患者发病年龄有45-55岁、70-74岁两个高峰,且多数患者发生在绝经前。这些差异提示我们需要探索更适合国人乳腺癌的精准方案”。

2018年4月至2019年4月期间,研究团队根据多基因精准检测“目录”,收集了1134例配对的乳腺癌标本和外周血标本,并统计所有乳腺癌患者的基本临床病理信息,全面分析乳腺癌队列的基因组数据,绘制出国内首个千人乳腺癌基因变异图谱。这也是目前最大规模的单中心中国人群乳腺癌基因突变图谱。图谱展示了国人群乳腺癌中最常见的突变基因和突变频率。

该项成果于11日在国际著名学术期刊《自然通讯》发表。邵志敏教授表示,这也是首次系统性揭示了中国人群乳腺癌的基因突变特征,不同突变基因和突变频率数据的掌握,为全面探索中国人群乳腺癌精准治疗靶点并在临床上成功应用提供了良好基础,有效填补了国人乳腺癌基因图谱的“空白”。

首提基于“代谢特征”的治疗策略:完善“复旦分型”体系,揭示“最难治”乳腺癌

2019年,邵志敏教授领衔的专家团队,绘制出全球最大的三阴性乳腺癌队列多组学图谱。根据三阴性乳腺癌不同基因特征,在国际上首次提出‘复旦分型’标准,将三阴性乳腺癌分为了4个不同的亚型:免疫调节型、腔面雄激素受体型、基底样免疫抑制型、间质型,结合进一步的基因检测,为三阴性乳腺癌的有效治疗提供了精准方案。

进一步研究结果表明,不同亚型的三阴性乳腺癌对不同类型的治疗方案敏感性不同。例如,相较于其他亚型,脂质合成型三阴性乳腺癌对于脂肪酸合成酶抑制剂相对敏感;而糖酵解型三阴性乳腺癌则对于糖酵解通路抑制剂相对敏感;除此以外,研究团队还发现,在抑制了糖酵解型三阴性乳腺癌的乳酸脱氢酶活性之后,这一类三阴性乳腺癌可以对免疫治疗产生一定的敏感性。

国际顶级学术期刊《细胞代谢》在11月12日凌晨刊发了这项成果。邵志敏教授表示,这项研究是国际上首次基于多维组学大数据、系统性地对三阴性乳腺癌的代谢特征进行的分析,从初步提出“复旦四分型”,到临床实践探索,并总结既往经验,创新性的从代谢角度进一步定义和优化前述分型,揭示了三阴性乳腺癌的全新靶点,为三阴性乳腺癌患者尽早获得精准且有效治疗方案带来新希望。

锁定中国三阴性乳腺癌遗传“特有”基因:“拨开”三阴性乳腺癌精准治疗“迷雾”

在所有乳腺癌中,三阴性乳腺癌胚系基因变异谱有所不同,并且存在种族差异。但遗憾的是,中国三阴性乳腺癌患者胚系基因变异及其临床意义尚不明确,这也导致三阴性乳腺癌的精准治疗“迷雾重重”。

国际著名期刊美国《国家癌症研究中心杂志》近日刊登了邵志敏教授团队联合中国科学院上海巴斯德研究所完成的一项成果。该项研究利用复旦大学附属肿瘤医院325例三阴性乳腺癌患者全部基因测序数据,进一步研究中国三阴性乳腺癌患者胚系基因变异的分子特征及其临床意义,有望使三阴性乳腺癌精准治疗“云开雾散”。

研究发现,16%的三阴性乳腺癌患者存在至少一种致病或可能致病的胚系变异;54.1%的胚系变异可见体细胞等位基因特异失衡;与高加索人或非洲裔美国人患者相比,中国乳腺癌患者RAD51D胚系变异比例较高。中国患者“特有”的RAD51D胚系变异会引起RAD51D蛋白较不稳定,进而导致同源重组修复缺陷。临床实践证实,存在这部分患者的肿瘤对药物PARP抑制剂较敏感。

邵志敏教授表示,综合胚系与体细胞分析,有助于确定最可能受胚系变异影响的三阴性乳腺癌患者,以利于更精准地进行临床干预。该组中国患者RAD51D胚系变异比例较高,可以作为治疗靶点,有望用于三阴性乳腺癌的精准治疗。